Melanoma

È una neoplasia relativamente frequente del sistema melanocitario e, nonostante colpisca prevalentemente la cute, può insorgere anche nella mucosa orale ed ano-genitale, nell’esofago, nelle meningi e nell’occhio. Possono essere colpiti gli adulti di ogni età ed anche gli adolescenti; nell’uomo la sede più frequente di melanoma è la schiena mentre nella donna sono la schiena e le gambe (dal ginocchio alla caviglia).

Epidemiologia. Il tasso di incidenza del melanoma maligno è in notevole aumento; solo il cancro del polmone nelle donne ha avuto un incremento superiore negli ultimi anni. L'incidenza è di 6-10 casi ogni 100.000 abitanti. La diagnosi precoce è fondamentale nel caso del melanoma, poiché la sopravvivenza dei pazienti con melanoma in situ è del 99%.

Fattori di rischio. La luce solare è ritenuta responsabile del 95% dei casi. L'esposizione solare può essere acuta ("bagni di sole" senza adeguata protezione) o cronica (contadini, marinai, ecc....); in caso di esposizione cronica è più facile ammalarsi di altre neoplasie cutanee. Altri fattori favorenti sono pelle chiara (i soggetti più suscettibili sono quelli con carnagione chiara, capelli rossi o biondi, occhi blu e lentiggini, che si abbronzano poco e presentano frequenti ustioni solari), presenza di nevi displastici, erediterietà (anamnesi familiare per melanoma), presenza di nevi melanocitari congeniti giganti, immunodepressione, esposizione a cancerogeni, mutazioni del gene CMM1 e dell’oncosoppressore p16. I traumi non favoriscono l’insorgenza di melanoma (altrimenti le zone più colpite sarebbero i piedi). Una lesione pigmentata che si ulcera con un piccolo trauma probabilmente è già un melanoma. La gravidanza e i contraccettivi non sono causa di melanoma, ma accelerano il decorso di un melanoma preesistente e possono favorire l’insorgenza di metastasi; un melanoma in gravidanza è scoperto con più facilità perché appare più scuro; ciò è dovuto agli ormoni che aumentano la sintesi anche di quei melanociti che hanno invaso il derma. Affinché si sviluppi un melanoma non è sempre necessario un nevo preesistente in quanto i 2/3 dei melanomi insorgono nella cute sana, solo 1/3 da nevi preesistenti.

Anatomia patologica. Il melanoma ha due fasi di crescita: una radiale ed una verticale; queste due fasi sono sempre presenti ma la loro durata e l’intervallo che le separa sono diversi.

Per crescita radiale si intende la tendenza di un melanoma a crescere orizzontalmente all’interno dell’epidermide e lungo la giunzione dermo-epidermica; vi si possono distinguere due momenti, uno intraepidermico (melanoma in situ o I livello) ed uno di invasione del derma papillare in nidi discreti (melanoma microinvasivo o II livello). Le caratteristiche della fase radiale permettono la classificazione istologica del melanoma (v. infra). Nella fase di crescita radiale le cellule del melanoma non hanno la capacità di metastatizzare ed è in questa fase che il melanoma è più suscettibile a guarigione mediante escissione chirurgica. La lentigo maligna insorge prevalentemente sulla cute esposta di soggetti anziani e prima di evolvere in melanoma con capacità metastatiche possono passare anche diversi decenni.

La fase verticale, in cui il melanoma cresce secondo una direttrice perpendicolare al piano cutaneo, si osserva in melanomi già in fase radiale (melanoma a diffusione superficiale, melanoma su lentigo maligna, melanoma acrale lentigginoso) o de novo, senza precedente fase radiale, come nel melanoma nodulare (che infatti manca del I e II livello). La fase verticale è diagnosticabile quando i nidi dermici sono più grandi del più grande nido epidermico e riempiono il derma papillare (III livello). Nella crescita verticale il melanoma comincia a crescere nel derma e le cellule non mostrano più maturazione e tendono a diventare più piccole man mano che si approfondano nel derma reticolare. Tasle fase è costituita istologicamente da infiltrazione del derma e sollevamento ed ulcerazione dell’epidermide; clinicamente dà luogo alla comparsa di un nodulo nell’ambito di una lesione piana, e possono comparire metastasi. La probabilità di metastasi in un melanoma può essere valutata misurando in millimetri lo spessore della componente nodulare, valutando l’indice mitotico (più è alto, peggiore è la prognosi), il grado di infiltrato linfocitario nel nodulo tumorale (infiltrato di tipo "brisk", denso ed abbondante, infiltrato di tipo "non brisk", sito in periferia e senza una particolare attività nei confronti della lesione), l’invasione vascolare, l'ulcerazione macroscopica e la microsatellitosi (presenza di noduli di melanoma intorno alla lesione principale).

Le cellule del melanoma maligno sono solitamente più grandi delle cellule neviche benigne ed hanno grossi nuclei dal contorno irregolare con nucleoli rossastri prominenti. Questi elementi neoplastici crescono in nidi mal definiti o a singole cellule a tutti i livelli dell’epidermide nella fase radiale di crescita, mentre nel derma appaiono come grossi aggregati balloniformi. Il comportamento biologico della neoplasia è determinato dall’estensione (spessore) e dalle caratteristiche istologiche della componente a crescita verticale.
A volte un nevo può andare incontro ad una regressione che può essere fisiologica o patologica. Nella regressione fisiologica si ha un approfondamento nel derma ed una diminuzione della produzione di melanina che porta ad uno schiarimento, fino alla scomparsa del nevo. Altre volte (nella fase di crescita radiale e non in quella di crescita verticale) un nevo può scomparire a causa di una risposta immunitaria (con flogosi “band-like” o lichenoide) nei confronti dei melanociti. Il nevo può regredire anche in maniera patologica benigna ("nevo con alone") o maligna (il melanoma scompare e dà metastasi; accade nel 5% dei pazienti con metastasi da melanoma).

Classificazione. Si distinguono 4 tipi principali di melanoma.

1. Melanoma a diffusione superficiale (SSM). La lesione ha una fase di crescita radiale. È una lesione piatta a contorno irregolare, di colore variabile, bruno-marrone, nero o anche rosa-grigio, disomogeneo anche per aree bianche di regressione, di dimensioni da 1 a più cm di diametro, che presenta 1 o più noduli. È frequente nel dorso dei maschi o alle gambe delle femmine, ma anche in altre aree cutanee fotoesposte e coperte. Cresce radicalmente per 1 o 2 anni prima della crescita verticale. Se la lesione viene riconosciuta in tempo la prognosi è buona.
2. Melanoma su lentigo maligna. La lesione ha una fase di crescita radiale. È una macchia estesa (macchia caffè-latte), bruno-nera, irregolarmente pigmentata, con uno o più noduli rilevati, in aree fotoesposte (faccia, collo, estremità) di soggetti anziani. È la fase invasiva della lentigo maligna. Comprende circa il 5% dei melanomi.
3. Melanoma lentigginoso delle estremità (o acrale lentigginoso, ALM). La lesione ha una fase di crescita radiale. È una macchia disomogeneamente pigmentata, bruno-nera, a margini irregolari, della pianta dei piedi, del palmo delle mani, delle regioni ungueale e periungueale, degli spazi interdigitali sia delle mani che dei piedi. Visto che le sedi colpite sono spesso “nascoste”, si giunge in genere ad una diagnosi tardiva.

4. Melanoma nodulare (NM). Non ha fasi di crescita riconoscibili e di solito si presenta come una lesione molto invasiva, con alta probabilità di metastasi precoci. È un nodulo, talora polipoide e/o ulcerato, di colore nero, bluastro o roseo; la cute adiacente non è pigmentata. È la forma più aggressiva e difficile da diagnosticare.

Altri tipi di melanoma sono il melanoma occulto (da regressione di una lesione primitiva, per cui nella zona cutanea non vi è più il melanoma ma una area ipocromica di fibrosi post-necrotica), il melanoma primitivo del linfonodo (quando i melanociti raggiungono il linfonodo drenante e si svincolano dai loro normali meccanismi di regolazione), il melanoma ungueale o subungueale (spesso confuso con un ematoma).

Diagnosi differenziale. Si impone con nevo di Spitz, angioma, cheratosi seborroica pigmentata, epitelioma basocellulare pigmentato, tutte lesioni che possono simulare il melanoma.

Clinica. Nella maggior parte dei casi il melanoma è asintomatico, ma per il riconoscimento clinico si può fare riferimento ad alcuni criteri schematizzati con le lettere dell'alfabeto, per una èiù facile memorizzazione.

A: asimmetria. Quando una lesione pigmentata è asimmetrica occorre sospettare il melanoma.

B: bordi. Devono essere lisci e regolari, altrimenti si sospetta il melanoma.

C: colorito. Un nevo può essere nero, blu, bruno, rossastro, grigio ed anche a due o più colori; occasionalmente si osservano anche aree ipopigmentate biancastre o color “carne viva”. In genere, comunque, è la presenza di più di una tonalità di colore a conferire il sospetto.
D: dimensioni e dolore. L'aumento di dimensioni di un nevo preesistente è il segno più importante. Quando il diametro è <> 6 mm la situazione è molto grave perché inizia l’entrata del derma e la prognosi è molto severa. Tuttavia nevi congeniti con dimensioni > 6 mm non rappresentano una condizione patologica. In alcuni casi i sintomi del melanoma possono essere dolore, prurito, sanguinamento in un nevo preesistente, ma di solito sono segni tardivi e di scarso aiuto nella diagnosi precoce.
E: estensione. Anche l'accrescimento rapido è una caratteristica del melanoma.

Microstadiazione. Lo spessore di Breslow (microstadiazione di Breslow) è la misura mediante oculare micrometrico, espressa in mm, dell’invasività del melanoma. La misura viene effettuata, nella sezione che mostra la maggiore profondità di infiltrazione, a partire dallo strato granuloso, in direzione verticale, perpendicolarmente alla superficie epidermica, fino al punto più profondo del tumore (cioè fino all’ultima cellula neoplastica). Se il tumore è ulcerato la misura viene dalla sommità dell’ulcera fino al punto di maggior spessore. Ciò che va misurato è lo spessore del nodulo tumorale, trascurando eventuali focolai staccati. Sono da evitare le misurazioni in corrispondenza dei follicoli piliferi, che falsano in eccesso il valore finale.

Il livello di Clark (microstadiazione di Clark) è una valutazione dell’invasività del melanoma basata sull’anatomia della cute. Si distinguono 5 livelli:
- I Livello: melanoma confinato al di sopra della membrana basale (intraepidermico), in situ
- II Livello: invasione discontinua del derma papillare
- III Livello: invasione massiva del derma papillare fino al confine col derma reticolare
- IV Livello: invasione del derma reticolare
- V Livello: invasione del tessuto adiposo dell’ipoderma

Lo spessore di Breslow è molto affidabile: le differenze tra le diverse osservazioni sono basse, e vari studi hanno dimostrato che lo spessore del tumore è un parametro prognostico più affidabile rispetto ai livelli di Clark. Recentemente è stato dimostrato che l'ulcerazione è il fattore prognostico più importante per lesioni spesse più di 1 mm, mentre i livelli IV e V della microstadiazione di Clark rimangono significativi soltanto per lesioni di spessore inferiore a 1 mm.

Stadiazione TNM. Il melanoma si può stadiare anche con il sistema TNM.

Tx → tumore primitivo non valutabile
T0 → tumore primitivo non evidente
Tis → melanoma in situ (I Livello)
T1 → melanoma fino a 0,75 mm e/o II Livello (melanoma sottile)
T2 → melanoma tra 0,76 e 1,50 mm e/o III Livello
T3a → melanoma tra 1,51 e 3,00 mm e/o IV Livello
T3b → melanoma tra 3,01 e 4,00 mm e/o IV Livello
T4a → melanoma più di 4,00 mm e/o V Livello
T4b → presenza di lesioni satelliti entro 2 cm dal tumore primitivo
Nx → metastasi linfonodali ignote
N0 → metastasi linfonodali assenti
N1 → metastasi linfonodali fino a 3 cm
N2a → metastasi linfonodali più di 3 cm
N2b → metastasi in transit
N2c → metastasi linfonodali più di 3 cm e metastasi in transit
Nx → metastasi a distanza non valutabili

M0 → metastasi a distanza assenti
M1a → metastasi cutanee, sottocutanee o nei linfonodi regionali
M2a → metastasi viscerali

La suddivisione in stadi è la seguente:
Stadio I: T1 N0 M0, T2 N0 M0
Stadio II: T3 N0 M0
Stadio III: T4 N0 M0, Ogni T con N1 N2 M0
Stadio IV: Ogni T e Ogni N con M1

Trattamento del melanoma. Ogni lesione cutanea sospetta deve essere tolta (biopsia escissionale). Si procede ad anestesia della zona attorno alla lesione (non nella lesione stessa perché si possono portare cellule neoplastiche in profondità), e quindi a rimozione della lesione pigmentata sospetta arrivando in profondità fino alla fascia muscolare ed in larghezza fino ad uno spazio di cute sana distante almeno 0,5 cm dalla lesione. Per rimuovere la lesione si esegue un’erosione a losanga con asse maggiore secondo la direzione delle vie linfatiche in quella regione corporea, altrimenti la linfa può stravasare e portare alla formazione di granulomi da corpo estraneo con comparsa di nodularità. La lesione va quindi inviata all’Istituto di Anatomia Patologica, che riferirà se i margini sono liberi (lesione asportata con successo) oppure no. La biopsia incisionale (cioè l'asportazione di una piccola parte della lesione ai fini diagnostici) non va praticata se non in condizioni particolari, quali lesioni molto estese e regioni chirurgicamente impraticabili (es. viso e dita). Se il patologo fa diagnosi di melanoma, può essere necessario un reintervento del chirurgo per "radicalizzare" l'asportazione; ciò vale soprattutto per le sedi suddette, come il viso e le dita, per le quali esistono specifiche linee guida.

Il coinvolgimento linfonodale può essere indagato oggi con la metodica del linfonodo sentinella; se il primo linfonodo di drenaggio è libero, si considerano liberi tutti gli altri, altrimenti occorre rimuovere l’intera stazione linfatica.

La ricerca di metastasi va effettuata con indagini diverse a seconda della stadiazione e a seconda dei reperti anamnestici ed obiettivi; Rx torace, ecografia epatica, TC torace, TC addome/pelvi, TC cerebrale ed esami ematochimici (per es. LDH) possono rendersi di volta in volta necessari.

Chemioterapia e radioterapia sono utilizzabili a scopo adiuvante, neoadiuvante e/o palliativo; tuttavia la loro collocazione è ancora oggetto di studio. Particolare interesse suscita la terapia biologica (interferon), il cui utilizzo a scopo adiuvante può migliorare il successo della terapia chirurgica.